基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的的发展

肠促葡萄糖可抑制作用（Incretin）是一类在肉类营养素可作质刺激下，由胃部内腺体细胞核人工合成腺体的雌激可抑制作用，可通过促进β细胞核的葡萄糖岛可抑制作用腺体、抑制作用α细胞核不适当的葡萄糖升糖可抑制作用腺体、加速胃部排空及抑制作用皮质醇等多个简而言之加入机体皮质醇稳定状态通气。

在过往的十年里，基于肠促葡萄糖可抑制作用的用止痛止痛可作，之外葡萄糖高皮质醇可抑制作用样胺基酸 1（GLP-1）诱导低剂量和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）抑药品，强化了对 2 型式高血压的整体管理。迄今的用止痛必需之外长效 GLP-1 诱导低剂量、GLP-1 抗病毒和基石葡萄糖岛可抑制作用以固定比例配对的分离药品以及粘液植入的可一直输液 GLP-1 诱导低剂量的微型式压制水泵。

下一代，施打或有毒 GLP-1 抗病毒不太似乎带进现实。此外，施打促 GLP-1 腺体剂如通过 G 细胞内胺诱导、核法尼醇 X 诱导（FXR）以及 G 细胞内胺胆汁酸转录诱导（TGR5）迄今仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它消化道雌激可抑制作用如 YY 胺基酸、葡萄糖高皮质醇可抑制作用、胃部泌可抑制作用、持续性促葡萄糖岛可抑制作用（GIP）、肠促葡萄糖酶胺基酸、葡萄糖泌可抑制作用，静脉活性肠胺基酸（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶转录胺基酸（PACAP）的结合似乎增高 GLP-1 降低皮质醇和身高的振荡。基于肠促葡萄糖可抑制作用用止痛在其它行业的广泛应用也受到越来越多的关注，如 1 型式高血压、糖代谢出现异常、肥胖症、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑部性疾病出血等总体。

因此，在下一代几年基于肠促葡萄糖可抑制作用的用止痛似乎未必限于 2 型式高血压。这篇文章是 Diabetologia 杂志「下一代 50 年」户外活动评论第一部中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促葡萄糖可抑制作用用止痛的「世间和世间」

基于肠促葡萄糖可抑制作用用止痛的转变是降糖新止痛可作基石科学研究非常成功且具备代表性的事例。在人体科学研究中所发掘不止，施打和药品后葡萄糖岛可抑制作用腺体的增高量不尽相同，随后发掘不止这一现象的理由是肠促葡萄糖可抑制作用 GIP 和 GLP-1 的功用。深入科学研究人工合成和制备了这些胺基酸雌激可抑制作用并通过药品至 2 型式高血压出血，由此发掘不止了 GLP-1 的降糖活性。日后，DPP-4 抑药品被核实为提高诱导 GLP-1 的假定简而言之。

今天，有不尽相同子类式的 DPP-4 抑药品可以使用，尽管其结构和止痛代可作理性质大为关联，但这些氟化的止痛效学特性和流行病学大略相同。各种 GLP-1 抗病毒已采用不尽相同的延长模式（如互换、脂质侧链、共价键胺大分子以及制备基于微球的缓效药品）。

一般而言，GLP-1 抗病毒可以总称短效（主要支配餐后皮质醇）和长效（24 小时具备活性、主要支配和水皮质醇及减少餐后皮质醇波动）两种药品。不尽相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 抑药品的特性使得基于肠促葡萄糖岛可抑制作用的用止痛极其个性化。

基于肠促葡萄糖可抑制作用用止痛的前途：迄今未必需要看到的

GLP-1 诱导低剂量行业近期的转变主要大部份所在长效药品（即每周或更加长短时间注射一次）和更加加顺畅的给止痛控制系统及注射笔仪器。迄今，各种一周一次 GLP-1 诱导低剂量并未被导入或保持稳定乳腺癌阶段。鉴于其用止痛窗狭窄，概念为降糖效用和胃部胃部副功用之间的抵消，相对来说基本的氟化，下一代的长效 GLP-1 诱导低剂量进一步提高治果而副功用减少似乎不太似乎。

其它之外粘液植入的微型式压制水泵，未必需要年终 6 个月或更加长短时间释放艾塞那胺基酸。另外，有些各地区有 GLP-1 抗病毒和基石葡萄糖岛可抑制作用以固定比例分离的配对剂。这种分离药品与个别氟化相对来说优势在于整体上能更加好地支配糖化血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 诱导低剂量单止痛用止痛恶心副功用不止现率更加低。

与开发计划长效氟化/药品的转变趋势相对应，进一步聚焦其用止痛潜力甚至短效 GLP-1 抗病毒对于支配餐后皮质醇也将带进热点。下一代氟化的半衰期较短效药品更加短仅 1 ~2 h，这些氟化似乎作为长效 GLP-1 诱导低剂量或抗病毒对基石葡萄糖岛可抑制作用用止痛的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个缺点是恶心和腹泻的不止现率更加高。迄今，一周一次的施打 DPP-4 抑药品也正在科学研究中所。

基于肠促葡萄糖可抑制作用用止痛的前途：迄今还未曾看到的

给止痛的新简而言之

药品 GLP-1 未必需要无论如何使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 抗病毒具备过强的降皮质醇振荡，但皮射仍必须使许多出血皮质醇恢复正常。经过DPP-4 抑药品用止痛，HbA1c

其它给止痛分析方法之外：有毒药品，但肺中所 GLP-1 的全局再生振荡似乎受限这种分析方法；口腔或直肠给止痛，过往并未大为聚焦，但不太似乎在流行病学实践中所广泛应用；GLP-1 直接转到人体循环控制系统（如腹腔或药品）的给止痛简而言之在下一代似乎无需进一步聚焦。

减慢诱导 GLP-1 腺体是下一代值得聚焦的策略性。迄今针对胃部 L 细胞核 G 细胞内胺诱导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性假定未必需要支配皮质醇，但支配皮质醇假定的氟化安全性差。其它必需之外营养素实负荷，主要是细胞内质成分。事实上，失眠开刀后诱导 GLP-1 分子量增高了约 5 – 10 倍，这强力支持刺激诱导 GLP-1 腺体的核心思想，但是迄今还未曾发掘不止理想的刺激 L 细胞核腺体 GLP-1 的分析方法。

可以普通人，在下一代 50 年，基因用止痛似乎超越一个广泛的流行病学广泛应用水平。通过基因用止痛技术，葡萄糖高皮质醇可抑制作用原通过基因用止痛技术（如能用腺病毒）转移到其它子类式的细胞核似乎会加剧诱导 GLP-1 腺体增多。

GIP 诱导低剂量和拮抗剂

由于其未必需要减慢餐后刺激葡萄糖岛可抑制作用腺体的认知功用，GIP 已被指出作为一个潜在的降糖止痛可作。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式高血压出血中所促葡萄糖岛可抑制作用腺体功用未必显著，甚至有媒体 GIP 未必需要增高葡萄糖高皮质醇可抑制作用水平。在高皮质醇灵长类动可作式中所，化学修饰的 GIP 抗病毒具备一定的降皮质醇振荡，但并无法在 2 型式高血压出血中所开展的测试。

同时，在啮齿类灵长类动可作式中所，GIP 拮抗剂未必需要强化葡萄糖岛真诚企图肥胖症转变，但或多或少地，这类硫化可作也都已在高血压或肥胖症出血中所开展的测试。鉴于 GIP 在促进葡萄糖岛可抑制作用腺体和脂肪沉积总体假定部份反之亦然的振荡，我们必须肯定 GIP 诱导低剂量或拮抗剂能充分发挥用止痛功用。

双/复合可作

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类雌激可抑制作用也有降糖功用。在灵长类动可作式中所，转录葡萄糖高皮质醇可抑制作用诱导未必需要强化肥胖症和葡萄糖岛可抑制作用反击。虽然 GIP 和葡萄糖高皮质醇可抑制作用在 2 型式高血压和肥胖症出血中所的流行病学用止痛中所似乎并无法表现不止所需的论据，但在没多久的将来这些雌激可抑制作用与 GLP-1 借助于似乎带进一种原先用止痛策略性。通过造成了分离胺基酸，各种诱导可以复合可作转录或阻断。如胃部泌酸通气可抑制作用不仅能转录 GLP-1 也能转录葡萄糖高皮质醇可抑制作用诱导。分离胺基酸的人工合成使止痛可作对不尽相同诱导的选择性最优化。

三重低剂量可功主要用途 GLP-1、GIP 和葡萄糖高皮质醇可抑制作用诱导。假定来说，重新组建胺基酸的功用应该不错，然而，由于变异雌激可抑制作用功用的复杂性以及每种胺基酸副功用的复合，优化分离胺基酸结构使身高和皮质醇支配超越最佳效用仍具备一定的下一场。另外的一个下一场是流行病学前科学研究向流行病学科学研究的过渡，由于假定可作种的关联，在人体中所无需优化与不尽相同诱导选择性之间的抵消以超越最佳效用。

来自胃部的其它止痛可作用止痛靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为最重要的具备肠促葡萄糖可抑制作用功用的雌激可抑制作用，其它胃部缺少的可作质也加入了糖和高能量稳定状态通气，从而带进下一代的用止痛靶标。如缺少于 L 细胞核的雌激可抑制作用胺基酸 YY（PYY）具备过强的抑制作用皮质醇的振荡，似乎为用止痛肥胖症和 2 型式高血压提供另外的简而言之。反之亦然，由胃部ε细胞核腺体的生长可抑制作用，未必需要促进饥饿。

因此，拮抗生长可抑制作用的功用似乎带进降低身高的假定策略性。其他消化道雌激可抑制作用，如胃部泌可抑制作用、葡萄糖泌可抑制作用、胆囊拉伸可抑制作用、静脉活性肠胺基酸以及肾上腺腺苷酸环化酶转录胺基酸在认知分子量下可以刺激葡萄糖岛可抑制作用腺体。因此，假定这些雌激可抑制作用可以主要用途 2 型式高血压的用止痛。

近期有科学研究表明，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量增高和皮质醇强化有关，似乎是通过诱导胃部内腺体 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 充分发挥功用。因此，这些诱导也似乎带进通过增高 GLP-1 的腺体超越用止痛借此的潜在靶标。之前，越来越多的论据表明胃部肠道的改变未必需要影响葡萄糖岛真诚和代谢。因此，通气胃部细菌的组成也似乎带进下一代 2 型式高血压的用止痛策略性。

从失眠开刀用止痛知识中所发掘不止的止痛可作用止痛策略性

有大量 2 型式高血压出血通过外科开刀使高血压缓解，因此，有内科医生提不止外科开刀可以作为 2 型式高血压出血甚至一些病态肥胖症出血的有利的用止痛策略性。但考虑介入用止痛围开刀期的死亡率危险性、渗入不良及其它肝硬化，我们未必指出在下一代 50 年失眠开刀将在此之后转变带进一种广泛广泛应用用止痛大分析方法。然而，迄今的失眠开刀未必需要指导在此之后的科学研究，即复制术后血液的的雌激可抑制作用变动可能的止痛可作用止痛策略性。

到迄今为止，科学研究重点在于肠促葡萄糖可抑制作用 GIP 和 GLP-1。聚焦失眠开刀后高血压缓解的的控制系统似乎适度确切其它潜在的保守用止痛策略性的因可抑制作用。这些的控制系统之外消化道雌激可抑制作用腺体的改变、胃部胃部渗入和胆汁酸腺体以及胃部肠道的变动。此外，胃部腺体的细胞核因子，如成纤维细胞核生长因子 19 和 21，似乎诱导失眠开刀后皮质醇的强化。使用止痛理学分析方法找到开刀加剧其它因子的变动似乎会进一步设法强化皮质醇和身高。

基于肠促葡萄糖可抑制作用用止痛的安全问题

关于抑止心动过速（仅 GLP-1 诱导低剂量）的一直安全性，频发葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项检验中所）的潜在危险性已有新闻报道。然而，在这总体数据之前仍看出不止良好的危险性收益比。

基于肠促葡萄糖可抑制作用用止痛的下一代哮喘

迄今，基于肠促葡萄糖可抑制作用的用止痛主要限于 2 型式高血压，但各种科学研究并未看出不止这些止痛可作在其它哮喘总体有极其平坦的前途。基于肠促葡萄糖可抑制作用用止痛下一代的一个确切哮喘为糖耐量受损（IGT）或和水皮质醇受损（IFG）。已有新闻报道对于肥胖症和糖代谢受损的成年人，GLP-1 诱导低剂量未必需要实防高血压的频发，用止痛短时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有在在试验高亮 DPP-4 抑药品对糖代谢紊乱的变异有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并无法公指出只不过的病症，因而也无法除此以外的止痛可作用止痛指征，这也是这类成年人止痛可作用止痛的主要冲击。鉴于高血压和 IFG/IGT 的概念大为本质，这种较绝对的分类分析方法在下一代无需阐释。

妊娠期高血压病史的妇女、多囊卵巢综合症妇女、其它 2 型式高血压的高危成年人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠促葡萄糖可抑制作用用止痛中所获益。

迄今，肥胖症的频发和流行并未超越了流行病的素质。GLP-1 诱导低剂量近期在部份各地区被批准主要用途用止痛肥胖症，在此之后也有更加多这总体的广泛应用。GLP-1 诱导低剂量基本的剂量和药品式能否降低身高将证明其为肥胖症的终身用止痛分析方法。这种用止痛的潜在好处（一直身高降低、企图高血压和高血压肝硬化之外心静脉事件）需在大型式流行病学检验中所进一步验证。但病症最初的成年人表现不止的好处似乎未必在晚期组织损伤并未转变到不可逆转时不止现。

近期的一些科学研究表明，可以作为 1 型式高血压出血葡萄糖岛可抑制作用用止痛的辅助用止痛强化出血皮质醇支配。这种重新组建用止痛在下一代 50 年是不是未必需要在此之后使用还将取决于在其它总体是不是大为改进，如免疫用止痛或受控葡萄糖岛可抑制作用给止痛控制系统。

基于肠促葡萄糖可抑制作用用止痛的各种心静脉情节的科学研究迄今正在开展。如果这些科学研究结果看出有心静脉总体的获益，即使皮质醇无法显著关联，基于肠促葡萄糖可抑制作用的止痛可作似乎在败血症用止痛中所广泛应用广泛。然而，到迄今为止已完成的心静脉情节试验未曾看出不止 DPP-4 抑药品有显著的心脏人身安全功用，部份理由似乎是科学研究设计、病人必需和试验持续短时间的相对来说较。一直用止痛或 GLP-1 抗病毒是不是也表现如此现在还尚不说明。

之前，脑部性疾病出血下一代似乎带进基于肠促葡萄糖可抑制作用用止痛的一个哮喘。大量的科学研究断定，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他脑部性疾病病症的灵长类动可作式中所解剖和功能得到强化。近期，也有新闻报道癫痫病出血的失忆和运动障碍也大为强化，从而高亮基于肠促葡萄糖可抑制作用疗法在这一行业的用止痛潜力。

如何颇高肠促葡萄糖可抑制作用行业在短期内的科学研究？

自 GLP-1 首次核实为葡萄糖岛可抑制作用促泌剂已过往 30 年。许多认知学的认识和用止痛分析方法来自于一些基石科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生可作学振荡中所许多机遇将在下一代得到解答。下一代 50 年，我们希望看到更加多基于 GLP-1 及就其胺基酸特性的用止痛分析方法，随着哮喘的范围扩大而取而代之仅限于降糖用止痛，根据出血的无需必需最佳的用止痛分析方法。过往并未不止现了许多令人惊叹的结果，下一代一些意料之外的发掘不止似乎更加加促进该行业的进一步转变。

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编辑： 杨茜